La cuarta temporada terminó con Wilson culpando a House por la muerte de su enamorada Amber y en esta quinta temporada veremos como sigue la relación entre ellos dos. Según David Shore, creador de la serie, la separación entre House y Wilson se dará de una manera divertida pero real. Pero reconoce que la química entre Laurie y Leonard es muy buena para separar a los amigos por mucho tiempo. "Conocermos más sobre Wilson, más sobre House y más sobre su relación".

Shore admite que no han utilizado en todo su potencial a Cameron (Jennifer Morrison) y Chase (Jesse Spencer) y que se convirtieron en extras de lujo en la última temporada, a pesar de que sus personajes fueron reasignados en el hospital con la mejor de las intenciones de los guionistas.

Shore dice que está trabajando en ideas para usar más a Morrison y Spencer en la quinta temporada, pero tiene planes para Foreman (Omar Epps) para llevarles un caso, en el que House no este involucrado. Piensa seguir el comentario de Cameron de que extraña ser parte del equipo de House pero no a House.

En el penúltimo capítulo de House, Cuddy (Lisa Edelstein) se refirió a la misteriosa Trece (Olivia Wilde) como la "Dr. Hadley," y aunque House dijo en ese momento que Cuddy no sabía el verdadero nombre de Trece, Shore confirma de que Cuddy estaba en lo cierto. Pero dijo que no esperemos escuchar ese nombre muy seguido. "No, ella es Trece. Siempre será Trece."

En los primeros capítulos de la quinta temporada, House contratará a un detective privado, interpretado por Michael Weston para poder ingresar a las casas de sus pacientes, en lugar de que uno de sus doctores lo haga. El detective -"un personaje de que solo House puede querer"- se quedará por un tiempo y es posible que luego tenga un spin-off.

Además se ha dado a conocer los títulos de los dos primeros capítulos. El primero será 'Dying Change Everything' y el que le sigue será 'Not Cancer'.